Insieme a Murnau e a Pabst, fu uno dei maggiori registi del cinema muto. Esordì nel 1921 con Der Müde Tod (Destino) e nel 1922 realizzò Doktor Mabuse (Il dottor Mabuse), che lo mise in evidenza come uno dei migliori registi espressionisti.
Nel 1923-24 girò Die Nibelungen (I Nibelunghi), in due parti (La morte di Sigfrido e La vendetta di Crimilde), che gli procurò, oltre ad una positiva accoglienza della critica, un grande successo di pubblico.
Nel 1926 portò a termine Metropolis, con il quale consolidò definitivamente la sua fama. Del 1928 è il suo capolavoro: M (l'iniziale sta per "Murder", assassino), nel quale rievocava con grande efficacia drammatica la figura del "mostro di Düsseldorf", uno dei primi "serial killer" nella società di massa. Nel 1932, poco prima di lasciare definitivamente la Germania in conseguenza dell'avvento al potere di Hitler, realizzò una versione sonora del Dottor Mabuse (Il testamento del dottor Mabuse).
Nel 1933, esule in Francia, girò La leggenda di Liliom, ma la sua esperienza europea era destinata a concludersi rapidamente.
Trasferitosi a Hollywood, nel 1936 realizzò Fury (Furia), nel quale, affrontando il problema del linciaggio, ritrovò la sua originale efficacia espressiva e rinnovò il successo che aveva avuto in Germania. Del 1937 è il giallo Sono innocente, che segnò l'inizio di un periodo di crisi, durante il quale si limitò a dirigere mediocri western.
Nel 1943 interruppe la crisi con l'eccellente Anche i boia muoiono, dedicato all'impresa della resistenza cecoslovacca, che nel 1942 organizzò l'attentato nel quale rimase ucciso il gerarca nazista Reinhard Heydrich, ma si trattò di una ripresa episodica. Negli anni successivi, infatti, anche in conseguenza dell'avvento dirompente del cinema sonoro, Lang non riuscì più a trovare la vena creativa che, soprattutto nel periodo tedesco, gli aveva consentito di raggiungere eccellenti risultati artistici. Ancora nella prima metà degli anni Cinquanta girò negli Stati Uniti alcuni film gialli (Il covo dei contrabbandieri, del 1955, Mentre la città dorme e L'alibi era perfetto, entrambi del 1955), ma il sistema hollywoodiano lo aveva ormai emarginato. Anche dopo il ritorno in Europa si limitò a girare alcuni mediocri film di ambientazione esotica, come Il sepolcro indiano (1958), e nel 1960 realizzò il suo ultimo film, nostalgico rifacimento di uno dei suoi capolavori degli anni Venti: Il diabolico dottor Mabuse.
Dopo avere recitato ne Il disprezzo (1963), del regista francese Jean-Luc Godard, si ritirò definitivamente dall'attività cinematografica.